Otec Bruce Willise, David Willis, byl Američan, sloužící v Německu jako voják americké armády. Jeho matka Marlene byla Němka, narozená ve městě Kaufungen. Když mu byly dva roky, přestěhovali se jeho rodiče do New Jersey v USA. Již od dětství se zajímal o hru na harmoniku a jeho snem bylo, stát se profesionálním hráčem tohoto instrumentu. Poté co se jeho rodiče v roce 1971 rozvedli, pracoval v nejrůznějších profesích - jako tovární dělník, pumpař, automechanik apod.

Pak se rozhodl zkusit dramatický kurz na Státní univerzitě Montclair. Poté začal hrát v reklamních spotech a v první divadelní hře. Následovaly role na Broadwayi v New Yorku. Od 80. let se začal také objevovat v televizi a filmu.

V roce 1985 získal roli detektiva v televizním seriálu Měsíční svit, za nějž v roce 1989 získal cenu Emmy. Jeho další rolí se stal snímek Schůzka naslepo. V roce 1987 se oženil s herečkou Demi Moore. O rok později si zahrál roli Johna McClana ve filmu Smrtonosná past, díky které se dostal mezi herecké superhvězdy Hollywoodu, o dva roky později přišla Smrtonosná past 2 a dále následovala role Joe Hallenbecka ve filmu Poslední skaut.

V roce 1994 hrál ve filmu Pulp Fiction: Historky z podsvětí, o rok později natočil třetí díl Smrtonosné pasti. V roce 1998 byl obsazen ve filmu Armageddon, kde ztvárnil naftového vrtaře, který se vydal do vesmíru, aby zachránil planetu Zemi. V roce 2000 účinkoval ve filmu Můj soused zabiják. O čtyři roky bylo natočeno jeho pokračování. V roce 2007 natočil čtvrté pokračování Smrtonosné pasti.